ميدي – غريل 10

• الفئة العلاجية
  • الأدوية المضادة للخثار
  • الأدوية القلبية الوعائية
• الشكل الصيدلاني : أقراص ملبسة بالفيلم
• التركيب : براسوغريل10 ملغ
• المادة الفعالة : براسوغريل

النشرة الدوائية :

الاستطبابات:

المتلازمة التاجية الحادة:

يستخدم ميدي – غريل لإنقاص نسبة الحالات القلبية الوعائية الخثارية CV (بما فيها الخثار الدعامي) لدى المرضى المصابين بالمتلازمة التاجية الحادة (ACS) والذين يعالجون باستخدام المداخلة التاجية عبر الجلد (PCI) كالتالي:

• المرضى المصابون بذبحة غير مستقرة (UA) أو المصابين باحتشاء العضلة القلبية غير المترافق بارتفاع (ST).
• المرضى المصابون باحتشاء العضلة القلبية غير المترافق بارتفاع ST والمعالجين باستخدام المداخلة التاجية عبر الجلد الأولية أو المتأخرة.

– إن ميدي – غريل يخفض نسبة النهاية المشتركة لكل من الموت القلبي الوعائي، احتشاء العضلة القلبية غير المميت (MI)، أو السكتة غير المميتة وذلك مقارنة مع كلوبيدوغريل.

– إن الاختلاف بين المعالجتين كان مسيطراً عليه من قبل احتشاء العضلة القلبية مع عدم وجود اختلاف بالتأثير على السكتات واختلاف طفيف بالنسبة للموت القلبي الوعائي.

– عادة ينصح بالعلاج باستخدام مضادات الصفيحات فوراً لعلاج حالات المتلازمة التاجية الحادة لأن العديد من الحوادث القلبية الوعائية تحدث خلال ساعات من بدء الإصابة.

– خلال التجارب السريرية التي أثبتت فعالية الـ ميدي – غريل فإن كلاً من الـ ميدي – غريل ودواء التحكم لم يتم إعطاؤهم للمرضى المصابين بالذبحة غير المستقرة (UA) / والمصابين باحتشاء العضلة القلبية غير المترافق بارتفاع (ST) إلا بعد إجراء تشريح تاجي.

– بالنسبة لنسبة قليلة من المرضى الذين احتاجوا إلى طعم مجازة الشريان التاجي (CABG) عاجلة بعد المعالجة باستخدام ميدي – غريل كان خطر النزف أساسياً لديهم.

– وبما أن الأغلبية العظمى للمرضى لم يحتاجوا إلى (CABG) فإن المعالجة أخذت بعين الاعتبار قبل اللجوء إلى التشريح التاجي.

إن فوائد المعالجة المبكرة باستخدام ميدي – غريل يجب أن تعدّل مقارنة مع ازدياد نسبة النزف لدى المرضى الذين لا يحتاجون إلى (CABG) عاجل.

– إن ميدي – غريل يحتوي براسوغريل وهو ينتمي إلى زمرة مضادات الصفيحات.

إن مضادات الصفيحات تقلل من قدرة الدم على التخثر من خلال منعها خلايا الدم من التكتل (التجمع) فهي بذلك تقلل من احتمالية تشكل الجلطات الدموية (تدعى هذه العملية الخثار).

– قد يوصف ميدي – غريل لمنع تشكل الجلطات الدموية ولخفض خطر حدوث السكتة، النوبة القلبية، ألم الصدر أو الموت وذلك بسبب ما يلي:

عند الإصابة بالمتلازمة التاجية الحادة (سواء النمط الشديد من ألم الصدر والذي يدعى بالذبحة اللا مستقرة أو النوبة القلبية) وتمت المعالجة بـ (PCI) (وهو إجراء يتم من خلاله استخدام أنبوب منتهي طرفه ببالون ويستخدم لفتح الشريان المسدود). في هذه الحالة يستخدم الأسبرين أيضاً.

مضادات الاستطبابات :

• النزف الناشط: يجب ألا يستخدم الـ ميدي – غريل من قبل المرضى المصابين بنزف مرضي مثل القرحة الهضمية أو النزف داخل القحف (ICH).
• الإصابة المسبقة بنوبة إقفارية عابرة أو سكتة.

يجب ألا يستخدم الـ ميدي – غريل من قبل المرضى الذين أصيبوا مسبقاً بنوبة إقفارية عابرة (TIA) أو سكتة.

تبين من خلال تجربة [TRITON – TIMI] وهي [تجربة تجرى من أجل تقييم التحسن بالنتائج العلاجية وذلك من خلال تثبيط الصفيحات باستخدام براسوغريل].

إن المرضى الذين أصيبوا مسبقا بنوبة إقفارية عابرة (TIA) أو سكتة إقفارية (وذلك قبل 3 أشهر) كانوا عرضة للإصابة بسكتة بعد المعالجة باستخدام الـ ميدي – غريل أكثر من المرضى المعالجين باستخدام كلوبيدوغريل.

أما المرضى الذين ليس لديهم إصابة مسبقة فإن نسبة حدوث السكتة كان بمعدل 0.9 % (0.2 % ICH) و 1 % (0.3 % ICH) عند استخدام ميدي – غريل وكلوبيدوغريل على التوالي.

– بالنسبة للمرضى الذين أصيبوا مسبقا بسكتة نزفية في أي وقت تم استبعادهم من التجربة.

– بالنسبة للمرضى الذين أصيبوا بسكتة أو نوبة إقفارية عابرة أثناء علاجهم بالـ ميدي – غريل فإنه ينبغي إيقاف معالجتهم به.

 

التأثيرات الجانبية:

1-خبرة التجارب السريرية :

– النزف.

– فرفرية قليلة الصفيحات الخثارية.

تم تقييم أمان استخدام الدواء لدى المرضى المصابين بالمتلازمة التاجية الحادة والذين يخضعون لإجراء قثطرة ( (PCI وذلك من خلال دراسة سريرية للكلوبيدوغريل حيث عولج 6741 مريض باستخدام ميدي غريل (60 ملغ جرعة تحميل و10 ملغ جرعة يومية ) 14,5 شهر وسطياً (5802 مريض تم معالجتهم لمدة تزيد عن 6 أشهر, 4136 مريض عولجوا لمدة تزيد عن سنة).

تراوح عمر المرضى الذي تمت معالجتهم باستخدام ميدي-غريل بين 27 إلى 96 سنة 25% منهم إناث, 92% قوقازيين .

جميع المرضى خلال تجربة ] TRITON-TIMI 38 [ تم إعطائهم أسبرين .

كانت جرعة كلوبيدوغريل في هذه الدراسة 300 ملغ كجرعة تحميل 75 ملغ مرة واحدة يومياً .

– بما أن الدراسات السريرية تمت بظروف متنوعة بشكل واسع, فإن معدلات التأثيرات العكسية التي تمت ملاحظتها من خلال دراسات سريرية لا يمكن مقارنتها مع معدلات التأثيرات العكسية لدواء آخر وقد لا تعكس النسب التي تمت ملاحظتها خلال التطبيق العملي .

 

إيقاف الدواء :

إن نسبة إيقاف الدواء المدروس بسبب التأثيرات العكسية كانت 7.2% وذلك بالنسبة لـ ميدي غريل و 6.3% بالنسبة لــ كلوبيدوغريل .

كان النزف أكثر التأثيرات العكسية شيوعاً الذي قاد إلى إيقاف الدواء وذلك بالنسبة للدوائين (2.5% لــ ميدي غريل و1.4% لكلوبيدوغريل ).

النزف :

بالنسبة للنزف غير المرتبط بجرعة طعم مجازة الشريان التاجي ((CABG خلال تجربة[TRITON-TIMI 38] ,كانت المعدلات الإجمالية للتأثيرات العكسية للنزف الثانوي أو الرئيسي لتحلل الخثرة في احتشاء العضلة القلبية غير المرتبط بعملية طعم مجازة الشريان التاجي (CABG) أعلى عند استخدام ميدي-غريل من كلوبيدوغريل.

الأمراض الخبيثة : تم الإبلاغ عن حالات أمراض خبيث حديثة خلال تجربة [TRITON-TIMI] لدى %1,6 و1,2% من المرضى المعالجين بـ براسوغريل وكلوبيدوغريل على التوالي، المواقع المساهمة بحدوث الفرق هي الكولون والرئتين. ليس واضحاً فيما إذا كانت هذه الملاحظات متعلقة بالسبب أو حدثت صدفة.

تأثيرات عكسية أخرى:

خلال تجربة [TRITON –TIMI 38] كانت التأثيرات العكسية الشائعة والتأثيرات غير النزفية الهامة الأخرى لكل من ميدي – غريل وكلوبيدوغريل على التوالي:

قلة صفيحات شديدة (0,06%-0,04%) – فقر دم (2,2%-2,0%) – خلل بالوظيفة الكبدية (0,22%- 0,27%) – تفاعلات أرجية (0,36% – 0,36%) – وذمة وعائية (0,065 – 0,04%).

تحذيرات الاستعمال:

• الخطر العام للنزف:

– إن مركبات الـ تينوبيريدينز، بما فيها ميدي – غريل تزيد من خطر النزف.

– بالنسبة لأنظمة الجرعة المستخدم في تجربة [TRITON – TIMI] فإن حوادث النزف في كل من (TIMI) انحلال الخثرة في احتشاء العضلة القلبية الرئيسي (نزف واضح مترافق مع انخفاض بالهيموغلوبين بنسبة ≥ 5 غ / DI أو نزف داخل القحف) وانحلال الخثرة في احتشاء العضلة القلبية الثانوي (نزف واضح مترافق مع انخفاض بنسبة الهيموغلوبين يتراوح بين 5-3 غ /DI) كانت أكثر عند استخدام ميدي – غريل عما هي عليه عند استخدام كلوبيدوغريل.

– نزف مشتبه به لدى أي مريض يعاني من هبوط بالضغط وتعرض مؤخراً إلى تصوير الأوعية التاجية، مداخلة تاجية عبر الجلد (PCI)، طعم مجازة الشريان التاجي (CABG) أو أية إجراءات جراحية أخرى حتى لو لم تظهر لدى المريض أية أعراض نزف واضحة.

– لا يستخدم ميدي – غريل لدى المرضى الذين يعانون من نزف حقيقي،الإصابة بنوبة اقفارية عابرة (TIA) مسبقاً أو سكتة.

* عوامل خطر أخرى للنزف هي:

– عمر 75 سنة أو أكثر: لا ينصح باستخدام ميدي – غريل لدى المرضى الذين أعمارهم 75 سنة أو أكثر وذلك بسبب خطر النزف (بما فيها النزف المميت) والفعالية غير المؤكدة إلا في حالات الخطورة العالية (مرضى السكري أو المصابين مسبقا باحتشاء العضلة القلبية).

– طعم مجازة الشريان التاجي (CABG) أو أية إجراءات جراحية.

– وزن الجسم أقل من 60 كغ (تستخدم جرعة مداومة 5 ملغ).

– قابلية حدوث نزف (مثل: صدمة حديثة، جراحة حديثة، نزف معدي معوي حديث أو متكرر، قرحة هضمية ناشطة، قصور كبدي شديد).

– الأدوية التي تزيد من خطر النزف (مثل مضادات التخثر الفموية، الاستخدام المزمن لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، والعوامل الحالة للفيبرين)، استخدم كل من الاسبيرين والهيبارين خلال تجربة

[TRITON-TIMI].

تثبط التينوبيريدينز تكدس الصفيحات خلال فترة حياة الصفيحات (10-7 أيام) لذلك فإن إنقاص جرعة لن يكون مفيدا في السيطرة على حالات النزف أو خطر النزف المترافق مع الإجراء الباضع للأوعية.

بما أن نصف العمر لمستقلب براسوغريل الفعال قصير مقارنة مع عمر الصفيحات فإنه من الممكن تجديد الاستتباب (الارقاء) من خلال إعطاء صفيحات خارجية المنشأ، ولكن نقل الصفيحات خلال 6 ساعات من إعطاء جرعة التحميل أو 4 ساعات من إعطاء جرعة المداومة قد يكون أقل فعالية.

 

• النزف المتعلق بإجراء طعم مجازة الشريان التاجي (CABG):

-يزداد خطر النزف لدى المرضى الذين يعالجون بـ ميدي – غريل والذين يخضعون لإجراء (CABG) لذلك إذا كان بالإمكان التوقف عن إعطاء ميدي – غريل قبل 7 أيام على الأقل من الخضوع للإجراء.

-من ضمن الـ 437 مريض الذين خضعوا لإجراء (CABG) خلال تجربة [TRITON-TIMI 38] فإن معدلات نزف الـ TIMI (تحلل الخثرة في احتشاء العضلة القلبية) الرئيسي والثانوي كانت 14.1 % بالنسبة للمرضى الذين يعالجون بـ ميدي – غريل و 4.5 % للمرضى المعالجين بـ كلوبيدوغريل.

-استمر أعلى خطر لحوادث النزف لدى المرضى المعالجون بـ ميدي – غريل لمدة 7 أيام من الجرعة الأحدث للدواء المدروس.

-بالنسبة للمرضى الذين يتلقون تينوبيريدين خلال 3 أيام قبل إجراء (CABG) فإن تواتر نزف تحلل الخثرة في احتشاء العضلة القلبية (TIMI) الرئيسي والثانوي كان بمعدل 26.7 % (12 مريض من أصل 45 مريض) وذلك لدى المرضى المعالجين بـ ميدي – غريل. مقارنة مع 5 % (3 مرضى من أصل 60 مريض) لدى المرضى المعالجين بـ كلوبيدوغريل.

-بالنسبة للمرضى الذين تلقوا آخر جرعة من تينوبيريدين خلال 4 أو 7 أيام قبل الخضوع لإجراء (CABG) فإن تواتر النزف انخفض إلى 11.3 % (9 مرضى من أصل 80 مريض) وذلك لدى مجموعة المرضى المعالجين بـ براسوغريل و3.4 % (3 مرضى من أصل 89 مريض) لدى مجموعة المرضى المعالجين بـ كلوبيدوغريل).

-لا يتم البدء بإعطاء ميدي – غريل للمرضى الذين يحتمل تعرضهم لإجراء (CABG) عاجل

– إن النزف المتعلق بهذا الإجراء يمكن معالجته بنقل الدم بما فيها خلايا دم حمراء وصفيحات مكدسة، على أية حال، فإن نقل الصفيحات خلال 6 ساعات من جرعة التحميل أو 4 ساعات من جرعة المداومة قد يكون أقل فعالية.

 

• وقف إعطاء ميدي – غريل:

– يجب التوقف عن إعطاء مركبات التينوبيريدين بما فيها ميدي – غريل وذلك في حالات النزف الناشط، الجراحة الانتقائية، السكتة، أو النوبة الإقفارية العابرة (TIA).

– إن فترة المعالجة المثلى باستخدام مركبات التينوبيريدين غير معروفة.

– بالنسبة للمرضى المعالجين باستخدام القثطرة ووضع دعامة (PCI)، فإن الإيقاف المبكر لأي دواء مضاد للصفيحات بما فيها مركبات تينوبيريدين يسبب زيادة خطر حدوث خثار الدعامة، احتشاء العضلة القلبية والموت.

– إن المرضى الذين يحتاجون إلى إيقاف مبكر للتينوبيريدين سيكونون أكثر عرضة لخطر الحوادث القلبية، ينبغي تجنب قطع المعالجة وفي حالة الحاجة إلى إيقاف مؤقت لاستخدام تينوبيريدين بسبب تأثيرات عكسية، فإنه ينبغي استئنافها بها مباشرة.

 

• الفرفرية قليلة الصفيحات الخثارية (TTP):

تم الإبلاغ عن حدوث هذه الفرفرية عند استعمال مركبات تينوبيريدين أخرى. أحياناً بعد التعرض قصير المدة (أقل من أسبوعين)، وهذه الفرفرية هي حالة خطيرة قد تكون مميتة وتحتاج إلى معالجة فورية، بما فيها مضاد البلازما (تبادل البلازما). يمكن تمييز (TTP) من خلال قلة الصفيحات، فقر الدم الناجم عن اعتلال الأوعية الدقيقة (فصيمة كروية [تفتت كريات الدم الحمراء] شوهدت على لطاخة محيطية)، حالات عصبية، خلل كلوي، وحمى

 

التداخلات الدوائية :

• الوارفارين: إن الاستخدام المتزامن للوارفارين مع ميدي – غريل يزيد من خطر النزف.
• مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية: إن الاستخدام المتزامن لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية (المستخدمة بشكل مزمن) قد يزيد من خطر النزف.
• الأدوية الأخرى التي تستخدم بشكل متزامن :يمكن استخدام ميدي – غريل مع أدوية أخرى سواء كانت محرضة أو مثبطة لأنزيمات سيتوكروم P450.

يمكن إعطاء ميدي – غريل بالتزامن مع الأسبرين (75-325 ملغ يوميا)، هيبارين، مثبطات GPIIb/IIa، مركبات ستاتين (Statins) ، ديجوكسين والأدوية التي ترفع درجة حموضة المعدة بما فيها مثبطات مضخة البروتون وحاصرات H₂.

 

الاستخدام عند فئات خاصة:

• الحمل: الحمل فئة B : لا توجد دراسات كافية ومراقبة جيدا̋ حول استخدام ميدي – غريل من قبل النساء الحوامل. فقد أظهرت الدراسات السمية التطورية والتناسلية في الفئران والأرانب لجرعات تصل إلى  30̋  ضعفاً للجرعات العلاجية المنصوح بها لدى البشر (تعتمد على تعرض البلاسما للمستقلبات الرئيسية البشرية) عدم وجود تأثيرات مميتة، لكن الدراسات التي تجري على الحيوانات ليست تنبؤية بشكل دائم للاستجابة البشرية.

يجب استخدام ميدي – غريل خلال فترة الحمل إذا كانت الفائدة المحتملة من استخدامه لدى الأم تبرر الخطر المحتمل على الجنين.

خلال الدراسات السمية التطورية للمضغ الجنينية لدى الفئران والأرانب الحوامل تم إعطاء براسوغريل بجرعات فموية سمية تعادل أكثر من 40 ضعف الجرعات التي تعطى للبشر، وقد لوحظ انخفاض طفيف في وزن الجرو ولكن لم تحدث تشوهات بنيوية في كلا النوعين.

وخلال الدراسات السابقة والتالية للولادة عند الفئران فإن معالجة الأم باستخدام براسوغريل لم يحدث تأثيرا̋ على التطور التناسلي أو السلوكي للنسل وذلك بجرعات أعلى ب 150 من الجرعات التي تعطى للبشر.

• الإرضاع: لم يعرف فيما إذا ميدي – غريل يفرز في حليب الأم عند الإنسان، لكن مستقلبات ميدي – غريل وجدت في حليب الفئران.

بما أن العديد من الأدوية تفرز في حليب الأم فإنه يجب استخدام براسوغريل خلال فترة الإرضاع فقط إذا كانت الفائدة المحتملة من استخدامه لدى الأم تبرر الخطر المحتمل على الرضيع.

• الاستخدام عند الأطفال: لم تعرف فعالية وأمان استخدام ميدي – غريل عند الأطفال.
• الاستخدام عند كبار السن: خلال تجربة [TRITON –TIMI 38] وجد أن 38.5% من المرضى كانوا بعمر 65 سنة أو أكثر و13.2% كانوا بعمر 75 سنة أو أكثر.

إن خطر النزف ازداد مع تقدم العمر لكلا الفئتين الذين تمت معالجتهم، مع أن خطر النزف النسبي (ميدي – غريل مقارنة مع كلوبيدوغريل) كان متماثلا̋ في هذه الفئات العمرية.

تبين أن خطر النزف المميت عند المرضى الذين أعمارهم 75 سنة أو أكثر والذين تم علاجهم باستخدام ميدي – غريل كان 1% مقارنة مع المرضى الذين عولجوا باستخدام كلوبيدوغريل 0.1%.

تبين حدوث حالات نزف داخل القحف عند المرضى الذين أعمارهم 75 سنة أو أكثر مصحوبة بأعراض وذلك لدى 7 مرضى (0.8%) عولجوا باستخدام ميدي – غريل، ولدى 3 مرضى (0.3%) عولجوا باستخدام كلوبيدوغريل.

لا ينصح باستخدام ميدي – غريل لدى المرضى الذين أعمارهم 75 سنة أو أكثر وذلك بسبب خطر النزف وبسبب أن الفعالية غير مؤكدة لديهم. إلا في الحالات شديدة الخطورة (مرضى السكري والمرضى المصابين مسبقا̋ باحتشاء العضلة القلبية) حيث يكون تأثيره أعظم ويمكن استخدامه.

• الأوزان المنخفضة: تبين من خلال تجربة [TRITON –TIMI 38] أن 4.6% من المرضى الذين عولجوا باستخدام ميدي – غريل كانت أوزانهم أقل من 60 كغ. إن الأشخاص الذين أوزانهم أقل من 60 كغ لديهم خطر نزف متزايد واحتمال تعرض أكبر لمستقلب براسوغريل الفعال. يجب خفض جرعة المداومة إلى 5 ملغ عند المرضى الذين تقل أوزانهم عن 60 كغ. لم تدرس فعالية وأمان جرعة 5 ملغ.
• الضعف الكلوي: ليس هناك أية ضرورة لتعديل الجرعة للمرضى المصابين بضعف (اعتلال) كلوي.
• الضعف الكبدي: إن تعديل الجرعة غير ضروري للمرضى المصابين بضعف كبدي خفيف إلى متوسط الشدة.لا تتواجد دراسة للحرائك الدوائية والديناميكية الدوائية لمادة براسوغريل لدى المرضى المصابين باعتلال كبدي شديد، لكن بشكل عام فإن هؤلاء المرضى معرضين لخطر أكبر.
• الحالة الاستقلابية: بالنسبة للمرضى المصابين بتصلب عصيدي ثابت، المرضى المصابين بالمتلازمة التاجية الحادة والذين يعالجون بمادة براسوغريل فإنه ليس للاختلاف الوراثي في CYP₂C₉,  CYP₂B₆ ، CYP₂C₁₉، أو   CYP₃A₅ أي تأثير ذو صلة على الحرائك الدوائية لمستقلب براسوغريل الفعال أو تثبيطه لتكدس الصفيحات.

 

الجرعة وطريقة الاستعمال:

يبدأ العلاج بالـ ميدي – غريل باستخدام جرعة فموية واحدة (60 ملغ) كجرعة تحميل ثم يتابع العلاج باستخدام جرعة (10 ملغ) فموياً ولمرة واحدة يومياً.

يجب على المرضى المعالجين باستخدام ميدي – غريل أن يتناولوا الأسبرين (75-325 ملغ) يومياً.

يمكن استخدام الـ ميدي – غريل مع أو بدون الطعام.

الجرعة لدى المرضى ذوي الأوزان القليلة:

مقارنة بالمرضى الذين تزيد أوزانهم على 60 كغ فإن المرضى الذين تقل أوزانهم عن 60 كغ أكثر عرضة لمستقلب البراسوغريل ونسبة خطورة أعلى للإصابة بالنزيف وذلك باستخدام جرعة مداومة 10 ملغ مرة واحدة يومياً.

ولذلك ينبغي خفض جرعة المداومة إلى 5 ملغ يومياً لدى المرضى الذين يزنون أقل من 60 كغ.

إن فعالية وأمان استخدام جرعة 5 ملغ غير مثبتة حتى الآن.

 

فرط الجرعة:

الأعراض والعلامات: إن تثبيط الصفيحات من خلال استخدام براسوغريل سريع وغير قابل للعكس، ويدوم طيلة فترة حياة الصفيحات، ومن غير المحتمل زيادته في حال حدوث فرط بالجرعة.

لوحظ عند الفئران حدوث معدل الإماتة بعد إعطاء جرعة بمقدار 2000 ملغ/كغ.

شملت أعراض السمية الحادة عند الفئران: توسع الحدقة، تنفس غير منتظم، نقص بالنشاط التحركي، تدل، مشية تعثرية ودمعان.

نصائح حول المعالجة الخاصة: إن نقل الصفيحات قد يعيد إمكانية التجلط. لا يمكن إزالة مستقلب براسوغريل الفعال من خلال الديال.

 

شرط التخزين:

تحفظ الأقراص بدرجة حرارة بين 15- 30^°م بعيداً عن الهواء والرطوبة

 

التعبئة:

عبوة تحوي 10 أقراص ملبسة

عبوة تحوي 30 قرص ملبس